עם תחילת פעולות-האיבה הוטל מצור ערבי על ניצנים, וכשהצליחו משורייני ה"הגנה" לפרוץ את המצור, נפגעו נוסעיהם. ב-21 במרץ 1948 הותקפה שיירה קטנה שיצאה מניצנים בליווי שני משוריינים, 5 לוחמים נהרגו ו-8 נפצעו בקרב.
ב-26 במרץ שוב הותקף המשק, ורק לאחר קרב של שעות נהדף האוייב. חבר אחד נהרג.
התקפה ממושכת ערכו הערבים ב-19 באפריל, אך לא נגרמו בה אבידות בנפש. לקראת הפלישה העתידה, פונו ילדי ניצנים במיבצע "תינוק", הנשים והבלתי-לוחמים. ניצנים הוסיפה להתבצר ולהיכון לקרב המכריע.
ב- 29 במאי גילתה התצפית בניצנים תנועה בלתי רגילה בסביבה. ועוד באותו ערב הפגיזו המצרים את הנקודה. היתה זו הקדמה להרעשה עזה, שהחלה למחרת ונמשכה 9 ימים רצופים.
לחץ האוייב על ניצנים גבר. עם שחר ה-7 ביוני כוסתה ניצנים אש-תותחים צפופה שהרסה כליל את עמדות ההגנה הבנויות מעל פני הקרקע, גדוד רגלים מצריים הסתער על המשק. המגינים הדפו את גל התוקפים הראשון, אך סמוך לשעה 11 הסתער גל שני בסיוע טנקים. מפעילי הנשק האוטומטי נהרגו והפיאט היחיד ו-3 מיקלעים יצאו מכלל שימוש. הטנקים חדרו למשק ובעקבותיהם פרץ חיל הרגלים. אנשי העמדות באזורים הצפוני והמערבי של המשק נהרגו עד אחד, והמצרים השתלטו על עמדותיהם. 33 לוחמים, מחציתם חיילים ומחציתם חברי המשק, נפלו בקרב, ובין 100 המגנים ששרדו בחיים היו פצועים ומוכי הלם רבים. השבויים הובלו בתהלוכת ניצחון אל העיירה הערבית הסמוכה מג'דל. במבצע "יואב" הוכה הצבא המצרי בנגב. וב-27 באוקטובר שוחררה ניצנים ההרוסה לאחר 140 ימי כיבוש. שבויי ניצנים הוחזרו ממצרים במרץ 1949 לאחר שהסכם שביתת הנשק עם מצרים נחתם בפברואר 1949.